Unidade VI - Regulação da expressão gênica em eucariotos

9. Imprinting Genômico

Descoberto há quase 20 anos em mamíferos, o imprinting genômico faz com que alguns genes autossômicos apresentem um padrão incomum de herança. Isso se deve a um imprinting parental, em que os genes imprintados são expressos na célula como se fossem de cópia única, caracterizando um modelo de herança monoalélica.

Os alelos de um gene podem ser ativos ou inativos na prole devido ao DNA dos genes terem sido imprintados de forma dependente de qual genitor foi herdado. A base do imprinting é que as sequências de DNA de genes imprintados é metilado. O imprinting é um processo reversível, em que um alelo de origem paterna submetido ao imprinting (e que, por exemplo, não deverá ser expresso na prole), quando herdado por uma mulher, deve ser convertido na sua linhagem germinativa e não estar metilado, de modo que, quando ela transmitir esse alelo à sua prole, o mesmo seja reconhecido como sendo de origem materna (que deve ser expresso na prole).

Um exemplo desse modelo de imprinting foi observado no gene IGF-2 (fator de crescimento semelhante à insulina) em camundongos. Esse gene sofre imprinting materno, ou seja, o gene a ser expresso deve ser sempre o alelo herdado do pai para que o camundongo tenha o fenótipo normal. Embora o alelo materno seja perfeitamente normal em sequência, este será inativado por metilação, e, caso aconteça ao contrário, e esse gene de origem paterna seja imprintado e o da mãe seja expresso, o indivíduo será raquítico, crescendo menos da metade do tamanho normal .

Em humanos, os exemplos mais bem estudados de imprinting são as síndromes de Prader-Willi e Angelman, em que ocorre deleção no cromossomo 15 (15q11-q13) em 70% dos casos. De uma forma simplificada, considerando o imprinting materno e deleção nessa porção gênica do cromossomo paterno, ocorre a síndrome de Prader-Willi. Nesse caso, o cromossomo 15 materno deveria contribuir para o fenótipo normal; no entanto, está imprintado e o paterno apresenta uma deleção. Essa síndrome pode afetar ambos os sexos e, dentre as características dos portadores, estão a obesidade, as mãos e pés pequenos, baixa estatura e retardo mental. Ao contrário, se o imprinting é paterno e o gene da mãe apresenta deleção nessa mesma porção cromossômica, ocorre a síndrome de Angelman. Nesse caso, o alelo paterno normal está imprintado (silenciado) e o materno, que deveria expressar o alelo normal, está com a deleção. Dentre as características que os indivíduos com a síndrome de Angelman apresentam estão aspecto facial incomum, baixa estatura, grave retardo mental, convulsões, disposição feliz imotivada (“marionete feliz”) e irritabilidade.