Unidade VI - Regulação da expressão gênica em eucariotos

8. Regulação Epigenética

A regulação epigenética pode ser definida como o conjunto de modificações nucleares que modulam a expressão gênica sem modificações na sequência de nucleotídeos do DNA, podendo ser herdada. Os fatores ambientais podem levar a mudanças nos padrões epigenéticos, tendo assim influências sobre o fenótipo. Essas modificações incluem a acetilação das histonas, bem como modificações da estrutura da própria cromatina devido à metilação no DNA, principalmente em bases citocinas.

A metilação é o principal mecanismo epigenético, resultante de uma reação química que consiste na adição de um grupo metila (-CH3) a uma molécula de DNA, em que um átomo de hidrogênio da base é substituído por um grupo metil. A metilação está assim envolvida nos processos de regulação da estrutura da cromatina, estabilidade genômica e na patogênese de doenças, especialmente o câncer. Um dos mecanismos mais conhecidos de metilação do DNA é o responsável pela inativação do cromossomo X em fêmeas de mamíferos para a compensação de dose de genes presentes no cromossomo X, conhecido como Teoria de Mary Lyon. Em alguns vertebrados e em Drosophila, não ocorre metilação do DNA.

No DNA, a metilação consiste na transferência de grupos metil a algumas das bases citosinas (C) situadas prévia e contiguamente a uma guanina (G). Nos mamíferos, o grupo metil é acrescentado à citosina em um dinucleotídeo CG. O padrão de metilação é denominado metilação simétrica porque os grupos metil são encontrados em ambos os filamentos no mesmo contexto, conforme abaixo (asterisco corresponde à metilação):

C*G
GC*

Cerca de 70 a 80% de todos os dinucleotídeos CG são metilados no genoma como um todo. A maioria dos dinucleotídeos CG não metilados é encontrada em aglomerados perto dos promotores gênicos. Essas sequências de bases CGs, localizadas acima do promotor gênico e que são passíveis de metilação, são chamadas de ilhas CPGs, em que o “p” representa a ligação fosfodiéster. Estas ilhas, com exceções, parecem permanecer não-metiladas em todos os tipos de células. O resultado da metilação de Cs será o silenciamento dos genes, provocando alterações nos níveis transcricionais de um gene sem necessidade de que se produza uma alteração na sequência do DNA. Para esse processo, há a atuação das enzimas DNA-metiltransferases (adicionam metil ao DNA) e desmetilases (removem esses grupos do DNA).