Unidade VI - Regulação da expressão gênica em eucariotos

Os organismos multicelulares eucariotos, como os animais, por exemplo, passam por diversas etapas de diferenciação desde a formação do zigoto até que o indivíduo se torne adulto. A diferenciação ocorre também em nível gênico, pois apesar de todas as células possuírem os mesmos cromossomos e; portanto, os mesmos genes, as necessidades de produtos gênicos são variáveis nos diversos pontos de diferenciação, havendo também a necessidade de mecanismos para “ligar” e “desligar” genes em épocas do desenvolvimento, condições fisiológicas e ambientes diferentes.

Assim, da mesma forma que as necessidades celulares para proteínas diferentes variam, os mecanismos pelos quais os genes são regulados também variam, sendo de vital importância o mecanismo de regulação do metabolismo celular para que a célula utilize da melhor forma a energia disponível.

Em eucariotos, o mecanismo de regulação dos genes é mais complexo, comparado aos procariotos. Isso é explicável quando se observa o maior tamanho do genoma de eucariotos e a compactação do DNA, que é compartimentado em um núcleo. Como dito anteriormente, alguns genes requesitados mais constantemente nas células são os genes housekeeping, responsáveis pela rotina metabólica, ou seja, em funções como a respiração, e que sejam comuns a todas as células.

Outra classe de genes são os expressos quando a célula entra em uma via metabólica específica de diferenciação. Nessa classe, por exemplo, estão os genes associados ao desenvolvimento encontrado desde Drosophila até humanos, e parece ser o gene principal responsável pela regulação de vários outros genes, sendo também descrito como gene master. Esses genes regulados foram primeiramente identificados por mutações em drosófila, sendo responsáveis pela transformação de uma parte do corpo em outra (por exemplo, uma mutação no DNA que leve à formação de pés no lugar de antenas). Em drosífila, a partir de estudos mutacionais, foram caracterizados dois grupos principais de genes homeóticos: o complexo antenapedia (regula os segmentos da cabeça e tórax) e bitórax (regula os segmentos torácicos posteriores e abdominais). Os genes homeoboxes, em humanos chamados HOX, possuem 60 a 80% de homologia entre organismos diferentes e codifica um domínio protéico (homeodomínio), com cerca de 60 aminoácidos.

Algumas outras classes de genes são expressas a “todo o tempo” apenas naquelas células que já se diferenciaram, como as células do plasma que expressam continuamente genes que sintetizam os anticorpos. Existem também genes que expressam por alterações nas condições no microambiente celular, como, por exemplo, a chegada de um hormônio por associação a seu receptor pode ligar ou desligar certos genes naquela célula específica.

Após o sequenciamento do Genoma Humano (PGH), o número estimado de genes de uma célula eucariótica é de cerca de 25 mil genes. O número de genes obtidos pelo PGH é muito inferior ao esperado, em que deveria haver um gene para cada uma das 100 mil proteínas. Com base nessa quantidade de genes, uma pergunta que surge é como a expressão do gene é regulada em eucariotos para atender as necessidades celulares? O mecanismo de splicing alternativo de um gene está implicado nessa resposta pela produção de uma grande diversidade de moléculas de RNAm variantes, que codificarão as diferentes isoformas de proteínas para atender as necessidades de tecidos e células diferentes.

Além do mecanismo de controle de expressão dada pela correta recomposição das moléculas de RNAm, sendo esse mecanismo regulatório em nível de pós-transcrição; a regulação da expressão gênica pode ser potencial também nos níveis transcricionais pelo correto posicionamento e ligação dos GTFs e de outras proteínas; na degradação do RNAm pós-splicing para reciclagem de nucleotídeos; em níveis traducionais para a produção de proteínas; pós-traducional e na degradação protéica pós-tradução para reciclagem de aminoácidos.

A partir desse esquema geral de expressão dentro da célula, podem ser definidos alguns termos provenientes da era Genômica e que estão diretamente ligados às novas ciências ômiccas: i) proteoma: conjunto completo de proteínas que podem ser expressas pelo material genético; ii) transcriptoma: coleção completa de sequências transcritas do genoma, compreendendo os RNAsm e ncRNAs (RNAs não codificantes, do inglês “non coding RNA”) e por fim; iii) genoma: conjunto de material genético em um conjunto cromossômico